الکتروپوریشن برگشت ناپذیر یا IRE (به انگلیسی Irreversible Electroporation) یکی از روش‌های نوین در حوزه تخریب موضعی تومورهاست که برخلاف روش‌های متداول تخریب حرارتی، برای از بین بردن سلول‌های هدف به گرما متکی نیست. در این روش، پالس‌های کوتاه الکتریکی به بافت مورد نظر اعمال می‌شوند و با افزایش ناگهانی اختلاف پتانسیل در غشای سلول، منافذ متعددی در غشای سلولی ایجاد می‌کنند. هنگامی که شدت و شرایط میدان الکتریکی از آستانه مشخصی عبور کند، این منافذ دیگر به‌طور مؤثر ترمیم نمی‌شوند و در نتیجه تعادل سلولی مختل شده و سلول در نهایت از بین می‌رود.

.

تفاوت مهم IRE با روش‌هایی مانند ابلیشن با فرکانس رادیویی (RF/RFA) و مایکروویو (MWA) در ماهیت غیرحرارتی آن است. در روش‌های حرارتی، افزایش دما عامل اصلی تخریب سلول است و همین مسئله می‌تواند موجب آسیب ناخواسته به برخی ساختارهای سالم اطراف تومور شود. در مقابل، IRE در حالت ایده‌آل با ایجاد اختلال الکتریکی در غشای سلول، بافت‌های پشتیبان و ساختارهای غیرسلولی مانند ماتریکس خارج‌سلولی را به میزان بسیار کمتری تحت تأثیر قرار می‌دهد. حفظ نسبی ساختارهایی مانند عروق و مجاری صفراوی یکی از مهم‌ترین ویژگی‌هایی است که باعث شده این روش برای تومورهای نزدیک به ساختارهای آناتومیک حساس مورد توجه قرار گیرد.
.

این ویژگی به‌ویژه در شرایطی اهمیت دارد که تومور در مجاورت رگ‌های بزرگ، مجاری صفراوی، اعصاب یا سایر ساختارهای حیاتی قرار گرفته باشد و استفاده از ابلیشن حرارتی احتمال آسیب به این ساختارها را افزایش دهد. البته غیرحرارتی بودن IRE به این معنا نیست که روش کاملاً بدون خطر است. ایمنی این روش به محل تومور، تعداد و مسیر الکترودها، ویژگی‌های بافت، شرایط بیمار و نحوه اجرای دقیق پروتکل وابسته است.
.

همچنین برخلاف روش‌هایی که برای اثرگذاری به یک ماده شیمیایی خاص وابسته‌اند، در الکتروپوریشن برگشت ناپذیر عامل اصلی تخریب، میدان الکتریکی ایجادشده توسط پالس‌هاست و خود فرآیند الکتروپوریشن برگشت‌ناپذیر برای ایجاد اثر تخریبی نیازی به تزریق داروی شیمیایی به داخل سلول ندارد. البته IRE می‌تواند در چارچوب درمان‌های ترکیبی، همراه با شیمی‌درمانی یا ایمنی‌درمانی نیز مورد استفاده قرار گیرد.

.

مکانیسم اثر الکتروپوریشن برگشت ناپذیر

در الکتروپوراسیون برگشت ناپذیر، اعمال میدان الکتریکی زیاد به‌صورت پالس‌های میکروثانیه‌ای باعث ایجاد تخلخل (حفره) در غشای سلولی می‌شود. اگر شدت میدان از یک آستانه خاص فراتر رود، سلول قادر به ترمیم تخلخل نیست و تعادل اسمزی‌اش از بین می‌رود. در نتیجه مرگ سلولی رخ داده و سلول می‌میرد. این مرگ سلولی عمدتاً به شکل آپوپتوز به وقوع می‌پیوندد و تحریک سیستم ایمنی نیز مشاهده شده است. از جمله شرایط مهم در اثر IRE مقدار ولتاژ، تعداد پالس‌ها و نرخ تکرار آن، فاصله الکترودها و هدایت الکتریکی بافت هدف است. بهینه‌سازی این پارامترها برای ایجاد ناحیه تخریب مؤثر ضروری است.

چه عواملی شدت و محدوده درمان با IRE را تعیین می‌کنند؟

اثر نهایی درمان تنها به «ولتاژ» دستگاه وابسته نیست، بلکه مجموعه‌ای از پارامترهای الکتریکی و هندسی در تعیین ناحیه تخریب نقش دارند. از جمله مهم‌ترین این عوامل می‌توان به شدت میدان الکتریکی، ولتاژ اعمال‌شده، مدت هر پالس، تعداد پالس‌ها، نرخ تکرار پالس‌ها، فاصله میان الکترودها، تعداد الکترودها، طول قسمت فعال الکترود و ویژگی‌های الکتریکی بافت هدف اشاره کرد.

هدایت الکتریکی بافت نیز اهمیت زیادی دارد؛ زیرا با تغییر مقاومت و رسانایی بافت، میزان جریان عبوری و توزیع میدان الکتریکی تغییر می‌کند. به همین دلیل، طراحی و تنظیم پارامترهای درمان باید با توجه به محل، اندازه و شکل تومور و همچنین آرایش الکترودها انجام شود. حتی تغییر جزئی در فاصله الکترودها می‌تواند شکل و اندازه ناحیه الکتروپوراسیون را تحت تأثیر قرار دهد.

.

تفاوت الکتروپوریشن برگشت ناپذیر و برگشت پذیر

در الکتروپوراسیون برگشت ناپذیر، میدان الکتریکی با شدت بالا و پالس‌های بسیار کوتاه باعث می‌شود اختلاف پتانسیل دو سوی غشای سلول افزایش پیدا کند. زمانی که این اختلاف پتانسیل از یک آستانه مشخص عبور کند، ساختار غشای سلول دچار اختلال شده و منافذی در ابعاد بسیار کوچک در غشای لیپیدی شکل می‌گیرد. در شرایط الکتروپوریشن برگشت‌پذیر، این منافذ پس از قطع پالس‌ها بسته می‌شوند و سلول می‌تواند عملکرد طبیعی خود را بازیابی کند. اما در IRE، شدت و شرایط پالس‌ها به اندازه‌ای است که آسیب ایجادشده در غشاء قابل ترمیم مؤثر نیست و هموستاز سلولی از بین می‌رود.

در نتیجه، اختلال در تبادل یونی، از دست رفتن تعادل اسمزی و آسیب پایدار به غشای سلولی، مجموعه‌ای از فرآیندهایی را ایجاد می‌کند که در نهایت به مرگ سلول منجر می‌شوند. آپوپتوز و سایر مسیرهای مرگ سلولی بخشی از پاسخ بافت به IRE هستند. نوع پاسخ می‌تواند با توجه به شدت و پارامترهای الکتریکی و شرایط بافت متفاوت باشد. بنابراین توصیف IRE صرفاً به‌عنوان یک فرآیند «تخریب مکانیکی غشای سلول» تصویر کاملی از مکانیسم آن ارائه نمی‌دهد.

یکی دیگر از موضوعات مورد توجه در سال‌های اخیر، تأثیر ایمنی‌شناختی IRE است. تخریب تومور به این روش می‌تواند باعث آزاد شدن آنتی‌ژن‌های توموری و برخی مولکول‌های درون‌سلولی در محیط اطراف شود و در نتیجه، پاسخ ایمنی ضدتوموری را تحریک کند. به همین دلیل، IRE در سال‌های اخیر تنها به‌عنوان یک روش ابلیشن موضعی بررسی نمی‌شود و نقش بالقوه آن در تعدیل ریزمحیط تومور و ترکیب با ایمنی‌درمانی نیز موضوع پژوهش‌های فعال است. با این حال، شواهد فعلی نشان می‌دهند که این اثر ایمنی به‌تنهایی در اغلب سرطان‌ها برای کنترل بیماری منتشرشده کافی نیست و هنوز نیاز به مطالعات بالینی بیشتری وجود دارد.

.

کاربردهای بالینی

IRE تاکنون بیش از همه در درمان برخی تومورهای جامد، به‌ویژه تومورهای کبد، پانکراس و پروستات بررسی شده است. در کنار این اندام‌ها، مطالعاتی نیز در مورد کلیه، ریه، پستان، مغز و برخی بافت‌های نرم انجام شده است، اما میزان شواهد و تجربه بالینی در همه این کاربردها یکسان نیست.

تومورهای کبدی (HCC و متاستازهای کبد):

 الکتروپوریشن برگشت ناپذیر گزینه مناسبی برای تومورهای کبدی است که در مجاورت عروق بزرگ (مانند ورید پورت) یا مجاری صفراوی قرار دارند و از طریق روش‌های حرارتی قابل درمان نیستند. مطالعات نشان داده‌اند که IRE در این بیماران می‌تواند بدون آسیب به ساختار عروق و مجاری، مرز دقیق تخریب را ایجاد کند . بازنگری‌های سیستمایتیک نشان داده نرخ عارضه بعد از IRE در کبد در حد ۱۶٪ است که عمدتاً عوارض خفیف (مرتبط با کارگذاری پروب) بوده است. در مطالعات انجام شده گزارش کردند که از بین ۱۵۸ رگ مجاور تومور، تنها در ۴.۴٪ موارد تغییرات خفیف عروقی مشاهده شد. علاوه بر این، IRE می‌تواند تومورهای کبد تا قطر چند سانتی‌متر را به‌خوبی درمان کند؛ به‌طوری که مهم‌ترین اقدامات بالینی روی تومورهای معمولاً ۲–۳ سانتی‌متری متمرکز بوده است.

تومورهای پانکراس:

در سرطان پانکراس پیشرفته، تومورها اغلب در تماس با عروق اصلی می‌باشند و درمان جراحی یا حرارتی دشوار است. به دلیل ماهیت غیرحرارتی IRE و حفظ عملکرد عروق، این روش برای درمان تومورهای پانکراس پیشرفته مطرح شده است. IRE امکان تخریب سلول‌های توموری در کنار عروق بدون ایجاد ایسکمی عروقی را فراهم می‌کند، بنابراین حتی در موارد پیشرفته نیز به‌عنوان تکمیل‌کننده شیمی‌درمانی قابل استفاده است. مطالعات مقدماتی نشان داده‌اند که ایمنی و اثربخشی IRE در درمان پانکراس قابل قبول است، اگرچه این روش عمدتاً در حال حاضر به‌صورت مطالعات تحقیقاتی و یا به‌عنوان درمان تسکینی (palliative) استفاده می‌شود.

تومورهای پروستات:

یکی از جذابیت‌های IRE در سرطان پروستات، حفظ عصب‌ها و عملکرد ارگان است. الکتروپوراسیون برگشت ناپذیر باعث آسیب به لایه‌های مخاطی می‌شود اما ساختار پروستات را نسبیاً حفظ می‌کند و عوارض جنبی مانند ناتوانی جنسی و ادراری پس از درمان را کاهش می‌دهد. این روش ابتدا در مطالعات حیوانی و سپس در کارآزمایی‌های بالینی محدود در سرطان پروستات بررسی شد. نتایج اولیه در سگ‌ها و انسان، نشان‌دهنده تحمل بالای درمان و تخریب سلولی مناسب در ناحیه تومور بوده است؛ برای نمونه، در مطالعه‌ای که در آن IRE روی پروستات 6 سگ مذکر انجام شد، در هیچ مورد مرگ یا عارضه جدی بعد از عمل گزارش نشده است. در مطالعات بالینی انسانی نیز نتایج نویدبخشی در تخریب تومورهای کوچک پروستات و حفظ عملکرد نعوظ و کنترل ادرار گزارش شده است.

سایر کاربردها:

علاوه بر اندام‌های فوق، IRE در سایر تومورهای جامد (کلیه، مغز، پستان و بافت نرم) نیز در مطالعات محدود بررسی شده است. به‌عنوان مثال، می‌توان به مطالعات حیوانی در تومورهای ریوی اشاره کرد که نشان داد هرچند ریه به‌خاطر بافت خاص آن، چالش‌بر‌انگیز است، در سایر بافت‌ها (مثل کلیه) می‌توان نواحی بزرگ‌تر تخریب با کمترین عارضه ایجاد کرد.

انتخاب بیمار و مراحل درمان

انتخاب بیمار مناسب یکی از مهم‌ترین عوامل موفقیت و ایمنی IRE است. این درمان معمولاً برای بیمارانی مطرح می‌شود که پس از ارزیابی کامل توسط یک تیم چندتخصصی (Multidisciplinary Team یا MDT)، تومور آن‌ها از نظر محل، اندازه، وضعیت بیماری و گزینه‌های درمانی، شرایط مناسبی برای این تکنیک داشته باشد.

در بسیاری از پروتکل‌ها، وضعیت عمومی مناسب بیمار و نبود بیماری متاستاتیک گسترده از عوامل مهم در انتخاب هستند. با این حال، معیارهای دقیق بسته به نوع تومور و پروتکل مرکز درمانی متفاوت است و نمی‌توان یک معیار ثابت را برای تمام سرطان‌ها در نظر گرفت.

از نظر آناتومیک، IRE بیشتر در تومورهای موضعی یا موضعی پیشرفته مورد توجه است؛ به‌خصوص زمانی که ضایعه در نزدیکی ساختارهای حیاتی قرار گرفته و سایر روش‌های موضعی مانند جراحی یا ابلیشن حرارتی به دلیل موقعیت تومور با محدودیت مواجه هستند.

بررسی وضعیت قلبی نیز اهمیت ویژه‌ای دارد؛ زیرا پالس‌های الکتریکی می‌توانند در شرایط خاص باعث آریتمی شوند. بنابراین، سابقه اختلالات مهم ریتم قلب و وجود برخی دستگاه‌های قلبی کاشته‌شده باید پیش از انجام درمان بررسی شود.

تصویربرداری دقیق با CT یا MRI برای اندازه‌گیری تومور، بررسی ساختارهای مجاور و برنامه‌ریزی تعداد و مسیر الکترودها ضروری است. همچنین ارزیابی بیهوشی و امکان انجام بلوک عصبی ـ عضلانی پیش از درمان مورد نیاز است.

.

مراحل انجام درمان:

1. بیهوشی عمومی با بلوک عضلانی کامل: پالس‌های الکتریکی با شدت بالا می‌توانند موجب انقباض شدید عضلات شوند. به همین دلیل، IRE در بسیاری از پروتکل‌های بالینی تحت بیهوشی عمومی همراه با شل‌کننده یا بلوک کامل عضلانی انجام می‌شود تا حرکات ناخواسته بیمار کاهش یابد و دقت قرارگیری الکترودها و ایمنی درمان افزایش پیدا کند.
2. همگام‌سازی با ضربان قلب: در IRE، زمان‌بندی پالس‌ها نسبت به چرخه قلب اهمیت دارد، زیرا تحریک الکتریکی می‌تواند در شرایط نامناسب احتمال آریتمی را افزایش دهد. به همین دلیل، در بسیاری از پروتکل‌ها از Cardiac Gating یا همگام‌سازی قلبی استفاده می‌شود تا پالس‌ها در بخش مناسب چرخه قلب و معمولاً در دوره غیرتحریک‌پذیر اعمال شوند. این اقدام یکی از مهم‌ترین تمهیدات ایمنی روش است.
3. هدایت تصویری الکترودها: الکترودها با استفاده از تصویربرداری، معمولاً سونوگرافی، CT یا ترکیبی از این روش‌ها، در اطراف یا داخل تومور قرار داده می‌شوند. تعداد الکترودها بسته به اندازه و شکل ضایعه متفاوت است و در بسیاری از پروتکل‌ها از چند الکترود مونوپلار استفاده می‌شود. فاصله میان الکترودها یکی از عوامل بسیار مهم در شکل میدان الکتریکی است. در بسیاری از پروتکل‌های مورد استفاده، فاصله‌ای در حدود ۱٫۵ تا ۲ سانتی‌متر گزارش شده است. همچنین موازی بودن الکترودها و قرار گرفتن مناسب قسمت فعال آن‌ها برای توزیع یکنواخت میدان اهمیت دارد.
4. اعمال پالس‌های الکتریکی: پس از قرارگیری الکترودها، پالس‌های الکتریکی طبق پروتکل تعیین‌شده به جفت الکترودها اعمال می‌شوند. پارامترهای مورد استفاده در تحقیقات بالینی متفاوت‌اند، اما در بسیاری از مطالعات، حدود ۷۰ تا ۹۰ پالس با مدت ۷۰ تا ۹۰ میکروثانیه و شدت میدان در حدود ۱۵۰۰ ولت بر سانتی‌متر گزارش شده است. با این حال، این اعداد یک نسخه ثابت برای همه تومورها نیستند و تنظیم واقعی باید بر اساس دستگاه، محل تومور، فاصله الکترودها و شرایط بافت انجام شود. در برخی پروتکل‌ها ابتدا مجموعه‌ای از پالس‌های آزمایشی اعمال می‌شود تا پاسخ بافت و میزان جریان بررسی شود و سپس پالس‌های اصلی با پارامترهای هدف اعمال می‌شوند. عدد دقیق جریان، تعداد پالس‌ها، زمان هر پالس و فاصله میان آن‌ها بسته به دستگاه و پروتکل درمانی متفاوت است.
5. بررسی و تعیین حجم ناحیه تخریب: در حین درمان یا بلافاصله پس از آن، تصویربرداری می‌تواند برای ارزیابی جایگاه الکترودها و بررسی ناحیه تحت درمان مورد استفاده قرار گیرد. در برخی شرایط، تغییرات تصویری مانند تغییرات اکوژنسیته یا ایجاد حباب‌های ناشی از الکترولیز می‌توانند در ارزیابی فرآیند کمک‌کننده باشند. در صورتی که بخشی از تومور خارج از میدان مناسب قرار گرفته باشد، ممکن است الکترودها reposition شوند و پالس‌ها مجدداً با آرایش دیگری اعمال شوند. هدف، پوشش کامل حجم هدف و ایجاد حاشیه مناسب در محدوده برنامه‌ریزی‌شده است.
6. مراقبت پس از عمل: پس از پایان درمان، بیمار از نظر علائم حیاتی، درد، خونریزی و عملکرد ارگان مربوطه پایش می‌شود. بسته به محل درمان، ممکن است تغییرات موقتی در آزمایش‌های آزمایشگاهی ایجاد شود. برای مثال، پس از IRE کبدی، افزایش موقتی AST، ALT و بیلی‌روبین مشاهده شده است که در بسیاری از موارد با گذشت زمان برطرف می‌شود. با این حال، میزان و مدت این تغییرات به شرایط بیمار و حجم بافت تحت درمان وابسته است و لازم است در دوره پس از عمل طبق نظر تیم درمان پایش شود.

.

ایمنی الکتروپوریشن برگشت ناپذیر

ایمن بودن IRE تا حد زیادی به حفظ ساختارهای عروقی و عصبی اطراف تومور وابسته است. مهم‌ترین مزیت الکتروپوریشن برگشت ناپذیر این است که امکان درمان تومورهایی را فراهم می‌آورد که برای روش‌های حرارتی خطرناک هستند. مطالعات متعدد نشان داده‌اند بافت آندوگراف (عروق و مجاری) پس از IRE سالم باقی می‌ماند و فقط سلول‌های اطراف تخریب می‌شوند. به طور مثال، پس از IRE تومورهای کبدی، تغییرات عروقی نادر بوده و اکثر عروق بزرگ پس از عمل سالم می‌مانند. همچنین تومورهای نزدیک مجاری صفراوی یا کیسه صفرا را می‌توان بدون انسداد دائمی این ساختارها درمان کرد؛ فقط در موارد محدودی تضیق کوتاه‌مدت مجاری صفراوی دیده شده که معمولاً خودبه‌خود برطرف شده است.

عوارض الکتروپوراسیون برگشت ناپذیر

در عین حال، برخی عوارض مرتبط با شرایط بیهوشی و کاشت الکترود وجود دارد:

• آریتمی قلبی: اگرچه گیتینگ ضربان قلب به طور چشمگیری خطر آریتمی را کاهش می‌دهد، در گزارش‌های اولیه مواردی از آریتمی گذرا ثبت شده است. به همین دلیل در بیماران با سابقه اختلال ریتم یا پیس‌میکر کاشته‌شده از انجام IRE اجتناب می‌شود.
• انقباض عضلانی: با وجود بلوک عضلانی کامل، انقباضات موضعی عضلات در محل عبور الکترودها رخ می‌دهد، لذا اطمینان از یلوک کامل عضلات بسیار مهم است.
• عوارض ناشی از کاشت الکترود: این موارد غالباً عوارض درجه I–II هستند و به سرعت درمان می‌شوند.
• افزایش آنزیم: همان‌گونه که گفته شد، افزایش موقتی آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین معمول است. افزایش آنزیم‌های پانکراسی کمتر گزارش شده است، ولی برخی بیماران افت عبور صفرا یا پانکراسیت ترانسینیتال مختصری داشته‌اند. در پستان، مغز و سایر بافت‌ها عوارض رایج نبوده است.
• در مجموع، نرخ عارضه بالینی پس از IRE مشابه روش‌های دیگر است. مثلاً در یک مرور سیستماتیک روی ۱۶ مطالعه با ۱۲۹ تومور کبدی، میزان کل عوارض ۱۶٪ و همه آنها درجه I–II گزارش شده است. در مطالعات بالینی پانکراس و پروستات نیز عمده عوارض مرتبط با خود عمل جراحی یا بیهوشی بوده و تخریب ناخواسته بافت مجاور بسیار کم است. (منبع)

مزایا و محدودیت‌های IRE

برای جمع‌بندی، مزایای اصلی و چالش‌های IRE را می توان در جدول زیر خلاصه کرد.

.

پارس تراوا؛ توسعه فناوری الکتروپوریشن و الکتروکموتراپی در ایران

توسعه فناوری‌های مبتنی بر الکتروپوریشن نیازمند دانش تخصصی در حوزه مهندسی برق، زیست‌پزشکی، طراحی پالس‌های الکتریکی و کاربردهای بالینی است. در ایران نیز شرکت پارس تراوا با تمرکز بر فناوری‌های زیست‌الکترومغناطیسی، در مسیر توسعه و تولید تجهیزات مبتنی بر الکتروپوریشن و الکتروکموتراپی فعالیت می‌کند.

پارس تراوا نخستین تولیدکننده دستگاه‌های الکتروپوریشن و الکتروکموتراپی در ایران است و با تکیه بر توسعه داخلی این فناوری‌ها، بر ایجاد زیرساخت مورد نیاز برای کاربردهای پژوهشی و درمانی الکتروپوریشن در کشور تمرکز دارد.

برای آشنایی با دستگاه‌ها و راهکارهای الکتروپوریشن و الکتروکموتراپی پارس تراوا، دریافت اطلاعات فنی و اطلاع از کاربردهای این فناوری، می‌توانید با کارشناسان پارس تراوا با شماره تماس 09024051862 در ارتباط باشید یا به وب‌سایت مجموعه مراجعه کنید.

جمع بندی

الکتروپوریشن برگشت‌ناپذیر یک روش ابتکاری در درمان تومورهای جامد محسوب می‌شود که با اتکا به پالس‌های الکتریکی غیرحرارتی، می‌تواند تومورهای دشوار را با حفظ ساختارهای حیاتی اطراف درمان کند. این روش به‌ویژه در اندام‌هایی مثل کبد، پانکراس و پروستات کاربرد دارد و مطالعات بالینی اولیه از ایمنی و اثربخشی آن خبر می‌دهند. هرچند هنوز نیاز به داده‌های طولانی‌مدت بیشتر و تعیین دقیق استانداردهای درمانی وجود دارد، اما IRE به عنوان یک گزینه مکمل و گاه جایگزین در آرمان درمان سرطان‌های موضعی در نظر گرفته می‌شود.

در مجموع، IRE را می‌توان فناوری‌ای امیدوارکننده در حوزه انکولوژی مداخله‌ای و درمان موضعی تومورهای جامد دانست؛ روشی که می‌تواند در بیماران منتخب و در شرایطی که روش‌های متداول محدودیت دارند، یک گزینه ارزشمند باشد. جایگاه نهایی آن در درمان سرطان به انتشار داده‌های بلندمدت، کارآزمایی‌های بالینی باکیفیت‌تر و استانداردسازی دقیق‌تر پروتکل‌های درمانی وابسته خواهد بود.

.

منابع:

Introduction to Irreversible Electroporation–Principles and Techniques

Irreversible Electroporation

Des