الکتروپوریشن برگشت‌ناپذیر (IRE): فناوری نوین برای از بین بردن تومورهای سرطانی

• ‫3 نظر

الکتروپوریشن برگشت‌ناپذیر (Irreversible Electroporation) یک روش تخریب توموری جدید و غیرحرارتی است که به جای گرما، با اعمال پالس‌های کوتاه‌مدت الکتریکی و با ولتاژ بالا سبب ایجاد تخلخل دائمی در غشای سلولی می‌شود و در نهایت مرگ سلولی را القا می‌کند. بر خلاف روش‌های تخریبی حرارتی (مانند RF یا مایکروویو) که منجر به نکروز حرارتی ساختارهای اطراف تومور می‌شوند، IRE به بافت همبند و عناصر غیرسلولی (مثل کلاژن و رشته‌های الاستیک عروق و اعصاب) آسیب نمی‌زند. این ویژگی امکان درمان تومورهایی را فراهم می‌کند که در مجاورت ساختارهای حساس آناتومیک (رگ‌های بزرگ، مجاری صفراوی، اعصاب) قرار دارند. همچنین IRE برخلاف روش‌های دارودرمانی نیاز به آنتی‌بیوتیک یا ماده شیمیایی خاص ندارد و تنها با انرژی الکتریکی سلول‌های هدف را تخریب می‌کند.

روش درمان الکتروپورشین بستگی به عوامل مختلفی دارد. ولتاژ اعمال شده، مدت زمان ولتاژ و تعداد آن و ترخ تکرار پالس و همچنین فاصله بین تومور مورد نظر و الکترود. هماهنگی درمان انجام شده در

مکانیسم اثر الکتروپوریشن برگشت ناپذیر

در IRE، اعمال میدان الکتریکی زیاد به‌صورت پالس‌های میکروثانیه‌ای باعث ایجاد تخلخل (حفره) در غشای سلولی می‌شود. اگر شدت میدان از یک آستانه خاص فراتر رود، سلول قادر به ترمیم تخلخل نیست و تعادل اسمزی‌اش از بین می‌رود؛ در نتیجه مرگ سلولی رخ داده و سلول می‌میرد. این مرگ سلولی عمدتاً به شکل آپوپتوز به وقوع می‌پیوندد و تحریک سیستم ایمنی نیز مشاهده شده است. از جمله شرایط مهم در اثر IRE مقدار ولتاژ، تعداد پالس‌ها و نرخ تکرار آن، فاصله الکترودها و هدایت الکتریکی بافت هدف است. بهینه‌سازی این پارامترها برای ایجاد ناحیه تخریب مؤثر ضروری است.

تفاوت الکتروپوریشن برگشت ناپذیر و برگشت پذیر

الکتروپوریشن به‌طور کلی روشی است که در آن پالس‌های الکتریکی باعث ایجاد منافذ موقت یا دائم در غشای سلول می‌شوند. اگر شدت میدان الکتریکی پایین باشد، غشاء سلولی می‌تواند خود را ترمیم کرده و این حالت الکتروپوریشن برگشت‌پذیر (Reversible Electroporation) نامیده می‌شود. از این حالت بیشتر در زمینه‌هایی مانند انتقال ژن، دارورسانی هدفمند یا الکتروشیمی‌درمانی استفاده می‌شود. اما اگر شدت میدان از آستانه مشخصی بیشتر شود، سلول دیگر توانایی ترمیم غشاء را ندارد و در نتیجه دچار مرگ سلولی می‌شود؛ این حالت الکتروپوریشن برگشت‌ناپذیر (Irreversible Electroporation) است. IRE عمدتاً در درمان تومورهای جامد کاربرد دارد و برخلاف نوع برگشت‌پذیر، نیاز به مواد شیمیایی مکمل ندارد بلکه به تنهایی باعث مرگ و نابودی سلول هدف می‌شود.

کاربردهای بالینی

IRE در درمان تومورهای جامد متعددی به کار برده شده است که مهم‌ترین آن‌ها شامل کبد، پانکراس و پروستات می‌شود.

تومورهای کبدی (HCC و متاستازهای کبد):

کبد یکی از مهم‌ترین حوزه‌های کاربرد IRE است. این روش به‌ویژه در مواردی مورد توجه قرار گرفته که تومور در نزدیکی عروق بزرگ، ورید پورت، ورید اجوف یا مجاری صفراوی قرار داشته باشد و روش‌های حرارتی به دلیل احتمال آسیب به ساختارهای مجاور با محدودیت مواجه باشند.

مطالعات بالینی نشان داده‌اند که IRE می‌تواند برای برخی تومورهای مجاور ساختارهای عروقی و صفراوی با حفظ نسبی این ساختارها مورد استفاده قرار گیرد. در یک مطالعه روی ۱۰۱ بیمار و ۱۲۹ ضایعه، ۱۵۸ رگ نزدیک ناحیه درمان در پیگیری‌های تصویربرداری بررسی شدند و تغییرات غیرطبیعی عروقی در ۷ مورد، معادل ۴٫۴ درصد، مشاهده شد. نویسندگان این مطالعه بر قابلیت استفاده IRE در درمان تومورهای نزدیک عروق بزرگ تأکید کردند، هرچند برای اثبات قطعی این مزیت به داده‌های بیشتر نیاز است. (منبع)

همچنین در یک مرور سیستماتیک قدیمی‌تر، میزان عوارض گزارش‌شده برای درمان ۱۲۹ تومور کبدی با IRE حدود ۱۶ درصد بود و عوارض در آن مجموعه عمدتاً درجه I و II گزارش شدند. مرورهای جدیدتر نیز نشان داده‌اند که عوارض پس از IRE کبد قابل توجه‌اند، اما بخش عمده آن‌ها خفیف یا مرتبط با مسیر و تعداد پروب‌ها هستند. (منبع)

از نظر اندازه تومور نیز، بخش قابل توجهی از تجربه بالینی IRE مربوط به ضایعات کوچک تا متوسط است و بسیاری از مطالعات روی تومورهایی در حدود ۲ تا ۳ سانتی‌متر تمرکز داشته‌اند. در عین حال، اندازه مناسب ضایعه تنها معیار تعیین‌کننده نیست و شکل تومور، محل آن و امکان ایجاد میدان الکتریکی یکنواخت اهمیت زیادی دارد.

در مطالعات جدیدتر، مقایسه IRE با روش‌های حرارتی نیز ادامه یافته است. یک متاآنالیز منتشرشده در سال ۲۰۲۶ که شش مطالعه مستقیم شامل دو کارآزمایی تصادفی و چهار مطالعه کوهورت را بررسی کرد، تفاوت معنی‌داری میان IRE و RFA از نظر عود یا پیشرفت موضعی، عوارض و مرگ‌ومیر پیدا نکرد؛ بنابراین در شرایط فعلی نمی‌توان IRE را به‌طور قطعی از نظر اثربخشی سرطان کبد برتر از RFA دانست، هرچند روندی به نفع کنترل موضعی بهتر با IRE مشاهده شد. (منبع)

تومورهای پانکراس:

سرطان پانکراس، به‌ویژه در مراحل موضعی پیشرفته (Locally Advanced Pancreatic Cancer)، یکی از زمینه‌هایی است که IRE در آن مورد توجه قرار گرفته است. این تومورها ممکن است در تماس نزدیک با عروق اصلی قرار داشته باشند و در بسیاری از بیماران امکان برداشت جراحی کامل وجود نداشته باشد.

ماهیت غیرحرارتی IRE و قابلیت استفاده آن در مجاورت ساختارهای عروقی، این روش را به گزینه‌ای جذاب برای برخی بیماران منتخب تبدیل کرده است. با این حال، برخلاف برخی ادعاهای ساده‌سازی‌شده، IRE در سرطان پانکراس هنوز یک درمان قطعی و استاندارد برای همه بیماران محسوب نمی‌شود و شواهد درباره تأثیر آن بر بقای طولانی‌مدت همچنان در حال تکامل است.

در سال ۲۰۲۴، یک گروه بین‌المللی از متخصصان با استفاده از روش دلفی، برای استانداردسازی پروتکل IRE در تومورهای پانکراس به اجماع رسیدند و ۹۳ درصد موارد مورد بررسی به اجماع رسید. این دستورالعمل‌ها IRE را به‌طور مشخص برای سرطان پانکراس مرحله III و بیماری عودکننده غیرقابل جراحی پس از درمان موضعی قبلی قابل بررسی دانستند. (منبع)

یکی از مسیرهای تحقیقاتی جدید نیز ترکیب IRE با ایمنی‌درمانی است. یک متاآنالیز منتشرشده در سال ۲۰۲۶ که چهار مطالعه با مجموع ۳۱۰ بیمار را بررسی کرد، گزارش کرد که ترکیب IRE و ایمنی‌درمانی در مقایسه با IRE به‌تنهایی با بهبود بقای بدون پیشرفت و بقای کلی همراه بوده است. با این حال، تعداد مطالعات همچنان محدود است و این نتایج به معنی استاندارد شدن این ترکیب درمانی برای همه بیماران نیست. (منبع)

تومورهای پروستات:

یکی دیگر از کاربردهای مهم IRE، درمان کانونی سرطان موضعی پروستات است. جذابیت اصلی این روش در این ناحیه، امکان تخریب انتخابی بافت توموری همراه با تلاش برای حفظ ساختارها و عملکردهای حیاتی اطراف است.

در سرطان پروستات، حفظ عملکرد ادراری و جنسی از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است. از آنجا که IRE یک روش غیرحرارتی است، در مطالعات بالینی تلاش شده است امکان تخریب کانون تومور با آسیب کمتر به ساختارهای حساس اطراف بررسی شود. نتایج اولیه در انسان، قابلیت اجرای این روش و حفظ نسبتاً مطلوب عملکرد را نشان داده‌اند، اما هنوز شواهد موجود برای جایگزینی گسترده درمان‌های استاندارد کافی نیست.

در یک مرور نظام‌مند در سال ۲۰۲۴، ۱۴ مطالعه شامل ۸۹۹ بیمار مبتلا به سرطان موضعی پروستات بررسی شد. اگرچه نتایج از نظر کنترل تومور و پیامدهای عملکردی امیدوارکننده بودند، ناهمگونی در روش‌های پیگیری و تعریف پیامدها باعث شد محققان بر نیاز به مطالعات با طراحی استاندارد و پیگیری طولانی‌تر تأکید کنند. (منبع)

مرور نظام‌مند جدیدتری که در پایان سال ۲۰۲۵ منتشر شد نیز نشان داد که شواهد مربوط به نتایج آنکولوژیک و عملکردی IRE در سرطان پروستات در حال بلوغ است، اما همچنان برای تعیین دقیق جایگاه این روش، انتخاب بیمار و نحوه استفاده به داده‌های قوی‌تر نیاز داریم. (منبع)

سایر کاربردها:

علاوه بر کبد، پانکراس و پروستات، IRE در مطالعات مربوط به کلیه، ریه، مغز، پستان و بافت نرم نیز بررسی شده است. با این حال، سطح شواهد در این زمینه‌ها متفاوت است و نباید نتایج به‌دست‌آمده از یک اندام را بدون بررسی به اندام دیگر تعمیم داد.

برای مثال، مطالعات حیوانی و انسانی در کلیه نشان داده‌اند که به دلیل ویژگی‌های غیرحرارتی IRE می‌توان نواحی تخریب مشخصی ایجاد کرد، در حالی که استفاده از این روش در ریه با چالش‌های فنی و عملی بیشتری همراه بوده است. مقالات مروری نیز تأکید کرده‌اند که شواهد بالینی IRE در برخی کاربردها، به‌ویژه کلیه و ریه، هنوز محدود است. (منبع)

.

انتخاب بیمار و مراحل درمان

انتخاب بیمار مناسب و آماده‌سازی او قبل از درمان اهمیت بالایی دارد. معمولاً بیماران توسط تیمی متشکل از چندین پزشک متخصص (MDT) بررسی می‌شوند. معیارهای عمومی انتخاب بیمار شامل وضعیت فیزیکی مطلوب (به‌عنوان مثال نمره ECOG ≤2) و نداشتن متاستاز پیشرفته است.

از نظر آناتومیک، IRE بیشتر برای تومورهای لوکال ‌پیشرفته انتخاب می‌شود که در نزدیکی ساختارهای حیاتی قرار داشته و سایر روش‌ها کارآمد نبوده‌اند. همچنین بررسی سابقه قلبی برای هماهنگ‌سازی پالس‌ها ضروری است؛ به عنوان مثال، سابقه آریتمی جدی قلبی یا استفاده از پیس‌میکر از موارد عدم صلاحیت محسوب می‌شوند.

برای تعیین مناسب بودن درمان برای بیمار، معاینه تصویربرداری (CT/MRI) از تمامی ابعاد تومور و ارگان‌های مجاور انجام شده و مشاوره بیهوشی برای اطمینان از امکان بیهوشی عمومی و بلوک عضلانی لازم است.

مراحل انجام درمان:

1. بیهوشی عمومی با بلوک عضلانی کامل: جهت جلوگیری از انقباضات عضلانی ناشی از پالس‌ها، بیهوشی عمومی و فلج کامل عضلات ضروری است.
2. همگام‌سازی با ضربان قلب: در مواردی که تومور در نزدیکی قلب قرار ندارد معمولاً از دستگاه گیتینگ استفاده می‌شود تا پالس‌ها هنگام دوره غیرتحریک‌پذیری قلب (بین دو موج R) اعمال شوند و خطر آریتمی کاهش یابد. چهار بیمار اولی که تحت درمان IRE بدون گیتینگ قرار گرفتند دارای آریتمی گذرا شدند و پس از آن گیتینگ قلبی به استاندارد دستگاه افزوده شد.
3. هدایت تصویری الکترودها: معمولاً ۲ تا ۶ الکترود مونوپلار نوک‌تیز تحت هدایت سونوگرافی، سی‌تی اسکن یا هر دو، به‌گونه‌ای در اطراف تومور هدایت و قرار داده می‌شوند که سراسر حجم هدف را پوشش دهند. فاصله بین الکترودها معمولاً حدود ۱.۵–۲ سانتی‌متر تنظیم می‌شود و آرایش مثلثی یا مسطح متناسب با شکل تومور انتخاب می‌شود. رعایت موازی بودن الکترودها (زاویه کمتر از ~۱۰ درجه) و قرارگیری نوک‌های الکترود در یک صفحه نیز برای ایجاد منطقه تخریب یکنواخت ضروری است.
4. ارسال پالس‌های الکتریکی: ابتدا به ازای هر جفت الکترود چند پالس آزمایشی (حدود ۱۰ پالس) با شدت جریان هدف ۲۰–۵۰ آمپر داده می‌شود تا پاسخ بافت سنجیده شود. سپس حدود ۷۰ پالس نهایی (هر کدام ۷۰–۹۰ میکروثانیه) با افزایش مرحله‌ای جریان (هر بار حدود ۱۲–۱۵ آمپر بیش از پالس قبلی) اعمال می‌شوند. این پالس‌ها بین الکترودهای همجوار اعمال شده و مجموعاً کل ناحیه تومور را دچار الکتروپوراسیون می‌کنند.
5. بررسی و تعیین حجم ناحیه تخریب: در حین یا بلافاصله پس از IRE، ممکن است تصویربرداری (CT یا سونوگرافی) انجام شود تا ناحیه‌های هایپو اکو یا گازی ناشی از الکترولیز آب (نشانه تخریب) ارزیابی شود. در صورت نیاز، الکترودها جاگذاری مجدد شده یا موقعیت شلیک مجدد پالس‌ها تغییر می‌کند.
6. مراقبت پس از عمل: پس از خاتمه IRE، تمرکز بر کنترل درد و پایش علائم حیاتی و عملکرد ارگان مربوطه است. معمولاً افزایش موقت آنزیم‌های کبدی (AST و ALT) و بیلی‌روبین در ۲۴ ساعت پس از عمل دیده می‌شود که به‌صورت خودبه‌خودی طی چند هفته بهبود می‌یابد. توصیه می‌شود بیماران تحت مراقبت قرار گرفته و خروج کلیه مقادیر خون و بیوشیمی طی دوره نقاهت کنترل شود.

ایمنی و عوارض الکتروپوریشن برگشت ناپذیر

ایمنی IRE تا حد زیادی به حفظ ساختارهای عروقی و عصبی اطراف تومور وابسته است. مهم‌ترین مزیت IRE این است که امکان درمان تومورهایی را فراهم می‌آورد که برای روش‌های حرارتی خطرناک هستند. مطالعات متعدد نشان داده‌اند بافت آندوگراف (عروق و مجاری) پس از IRE سالم باقی می‌ماند و فقط سلول‌های اطراف تخریب می‌شوند. به طور مثال، پس از IRE تومورهای کبدی، تغییرات عروقی نادر بوده و اکثر عروق بزرگ پس از عمل سالم می‌مانند. همچنین تومورهای نزدیک مجاری صفراوی یا کیسه صفرا را می‌توان بدون انسداد دائمی این ساختارها درمان کرد؛ فقط در موارد محدودی تضیق کوتاه‌مدت مجاری صفراوی دیده شده که معمولاً خودبه‌خود برطرف شده است.

در عین حال، برخی عوارض مرتبط با شرایط بیهوشی و کاشت الکترود وجود دارد:

• آریتمی قلبی: اگرچه گیتینگ ضربان قلب به طور چشمگیری خطر آریتمی را کاهش می‌دهد، در گزارش‌های اولیه مواردی از آریتمی گذرا ثبت شده است. به همین دلیل در بیماران با سابقه اختلال ریتم یا پیس‌میکر کاشته‌شده از انجام IRE اجتناب می‌شود.
• انقباض عضلانی: با وجود بلوک عضلانی کامل، انقباضات موضعی عضلات در محل عبور الکترودها رخ می‌دهد، لذا اطمینان از فلج کامل عضلات بسیار مهم است.
• عوارض ناشی از کاشت الکترود: در مطالعات روی تومورهای کبدی گزارش شده‌اند: پنوموتوراکس یا هموتوراکس اگر الکترودها از مجرای پلور خارج شوند، خونریزی محل پروب و تجمع مایع پلور و احتمالاً آبسه محل عبور پروب. این موارد غالباً عوارض درجه I–II هستند و به سرعت درمان می‌شوند.
• آسیب به اعصاب محیطی ناشی از وضعیت نامناسب بدن: در حین عمل IRE، به‌ویژه زمانی که بیمار تحت بیهوشی عمومی قرار دارد، اگر دست‌ها یا دیگر اندام‌های بدن به‌درستی در وضعیت مناسبی قرار نگیرند، ممکن است به اعصاب محیطی (مثلاً شبکه بازویی یا brachial plexus) آسیب وارد شود. این آسیب‌ها معمولاً به دلیل کشیدگی یا فشار طولانی‌مدت روی اعصاب در حین پوزیشن‌دهی بدن بیمار روی تخت جراحی رخ می‌دهند. چنین آسیب‌هایی می‌توانند منجر به بی‌حسی، درد، یا ضعف موقتی در اندام شوند. در اغلب موارد، این حالت‌ها طی چند روز تا چند هفته بهبود می‌یابند
• افزایش آنزیم: همان‌گونه که گفته شد، افزایش موقتی آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین معمول است. افزایش آنزیم‌های پانکراسی کمتر گزارش شده است، ولی برخی بیماران افت عبور صفرا یا پانکراسیت ترانسینیتال مختصری داشته‌اند. در پستان، مغز و سایر بافت‌ها عوارض رایج نبوده است.

در مجموع، نرخ عارضه بالینی پس از IRE مشابه روش‌های دیگر است. مثلاً در یک مرور سیستماتیک روی ۱۶ مطالعه با ۱۲۹ تومور کبدی، میزان کل عوارض ۱۶٪ و همه آنها درجه I–II گزارش شده است. در مطالعات بالینی پانکراس و پروستات نیز عمده عوارض مرتبط با خود عمل جراحی یا بیهوشی بوده و تخریب ناخواسته بافت مجاور بسیار کم است.

مزایا و محدودیت‌های IRE

برای جمع‌بندی، مزایای اصلی و چالش‌های IRE را می توان در جدول زیر خلاصه کرد.

جمع بندی

الکتروپوریشن برگشت‌ناپذیر یک روش ابتکاری در درمان تومورهای جامد محسوب می‌شود که با اتکا به پالس‌های الکتریکی غیرحرارتی، می‌تواند تومورهای دشوار را با حفظ ساختارهای حیاتی اطراف درمان کند. این روش به‌ویژه در اندام‌هایی مثل کبد، پانکراس و پروستات کاربرد دارد و مطالعات بالینی اولیه از ایمنی و اثربخشی آن خبر می‌دهند. هرچند هنوز نیاز به داده‌های طولانی‌مدت بیشتر و تعیین دقیق استانداردهای درمانی وجود دارد، اما IRE به عنوان یک گزینه مکمل و گاه جایگزین در آرمان درمان سرطان‌های موضعی در نظر گرفته می‌شود.

منابع:

Introduction to Irreversible Electroporation–Principles and Techniques

Irreversible Electroporation

Design of an Irreversible Electroporation System for Clinical Use